奔馳 S380 的安全配置非常豐富。

被動安全方面，有主副駕駛位安全氣囊、前排側氣囊、前后排頭部氣囊，能在碰撞時提供全方位保護。還配備了安全帶未系提醒、后排兒童座椅接口。胎壓監測能及時發現輪胎異常。車身結構結實，采用高強度鋼材，設計先進，能有效吸收和分散碰撞能量。

主動安全方面，主動剎車輔助系統可實時監測前方交通情況，自動啟動剎車輔助，甚至完全剎停，大大降低追尾事故概率。車道保持輔助系統能防止車輛偏離車道。夜視輔助系統利用紅外技術，在夜間或低光照條件下識別行人及動物，提高夜間行駛安全性。預防性側碰撞保護能在側面碰撞風險來臨時抬高車身，保護車內人員。

此外，還有并線輔助、車道偏離預警系統、疲勞駕駛提醒等。智能駕駛輔助系統功能多樣，如自適應巡航能自動調整車速和車距，自動泊車方便停車，交通標志識別幫助遵守規則。

各種安全配置相互配合，形成完整的安全系統，最大程度保障駕乘人員安全。