GLS 邁巴赫擁有豐富且先進的安全配置。

主動安全方面，包括主動距離輔助系統 DISTRONIC、主動限速輔助、交通標志輔助、基于路線的速度調整、主動轉向輔助系統、主動式車道保持、主動式盲區監測、主動制動、全速域自適應巡航等。

此外，還配備預安全系統，能在事故發生前啟動可逆措施提高汽車保護功能，這一系統全面且先進。

車輛安裝了原廠 HUD 抬頭顯示系統，能將時速、導航、多媒體等重要行車信息顯示在前擋風玻璃的駕駛員平視范圍上，提高行車安全性，顯示范圍達 45×15 厘米。

駕駛輔助系統增強版將智能領航限距功能和主動式盲點輔助系統等多種補充性安全與輔助系統結合，減輕駕駛者壓力、降低事故風險。

新的 2021 款梅賽德斯-邁巴赫 GLS 還配備有被動行人保護、兒童座椅接口、胎壓監測裝置、零胎壓繼續行駛、安全帶未系提示、防盜報警器、發動機防盜鎖止等常規安全配置，全方位保障駕乘人員的安全。