寶馬 E66 的安全性能相當出色。

在被動安全方面，E66 首次使用了全新的被動安全系統 ISIS，能高度精確記錄事故情況，處理信息速度快，觸發策略多，功能安全性好，乘員保護功能改善，安全氣囊能更快觸發，系統安全性極高，無電磁干擾，觸發決斷時間快。全車采用光纖鏈接，電子系統模塊眾多，車身采用多種焊接技術，鋁合金采用多種連接方式，點焊粘接長度大幅提高，改善了車身靜態抗扭剛度。

主動安全系統方面，E66 安裝了多個先進的行駛動態系統，包括動態穩定控制系統 DSC 及子系統，連續可調減震系統 EDC-K，主動式側翻穩定桿 DynamicDrive，有效解決了車輛行駛時可能出現的俯仰、側傾和偏航問題。DSC 模塊通過制動作用或發動機負荷控制系統進行控制，包含多個子系統，如 ABS 防抱死系統、ASC 自動穩定控制系統等。EDC-K 是全自動工作的調節系統，能根據傳感器輸入參數按特性線自動控制，駕駛員可選擇舒適或運動模式，在保持行駛安全性的同時提高舒適性。