奔馳 S350 與同級別車型相比，油耗處于中偏高的水平。奔馳 S350 油耗范圍在 9.52 L/100km 至 16.24 L/100km 之間，老款奔馳 S350 綜合油耗在 14 - 15 升左右，市區起步階段油耗可能達 23L/100km，高速能降至 8.5 - 9.2L/100km。與同級別車型如寶馬 7 系相比，奔馳 S350 的油耗稍高。不過，油耗高低還會受到駕駛習慣、路況等多種因素影響。

駕駛習慣對奔馳 S350 的油耗影響顯著。若車主經常急加速、急剎車，頻繁大腳油門，發動機需消耗更多燃油來提供動力，油耗自然會大幅上升。相反，平穩駕駛，合理換擋，提前預判路況避免不必要的加減速，能讓車輛保持較為經濟的運行狀態，降低油耗。

路況也是不可忽視的因素。在擁堵的市區道路，車輛走走停停，發動機長時間處于怠速或低速運轉，燃油不能充分燃燒，油耗就會居高不下，市區綜合油耗大致在 13 - 15L/100km。而在暢通的高速公路上，車輛能保持穩定的高速行駛，發動機工作效率高，油耗可低至 8 - 10L/100km。

此外，天氣寒冷時，車輛需要更多能量來預熱發動機和維持車內溫度，會使油耗增加；汽油油品不佳，燃燒不充分，同樣會導致油耗上升；車輛負載過重，如長期放置過多不必要的物品，也會讓發動機負擔加重，進而提高油耗。

奔馳 S350 雖在同級別車型中油耗中偏高，但只要車主養成良好駕駛習慣，注意車輛保養維護，根據不同路況合理駕駛，也能在一定程度上降低油耗，讓車輛的使用成本更加經濟。