奔馳 S 級的安全配置相當豐富。

標準配置包括主/副駕駛位安全氣囊、前排側氣囊、前/后排頭部氣囊、安全帶未系警示、后排兒童座椅接口、胎壓監測、ABS 防抱死、制動力分配、剎車輔助、牽引力控制、車身穩定控制、并線輔助、車道偏離預警系統、主動剎車、疲勞駕駛警示等。

高配車型還增添了膝部氣囊、車道保持輔助系統、零胎壓繼續行駛等。

其先進的安全配置有主動剎車輔助系統，能在檢測到前方潛在碰撞風險時自動啟動剎車輔助甚至自主剎車，減輕碰撞程度；預防性安全系統可在事故發生前預測并采取措施，如收緊安全帶、調整座椅位置；主動車道保持輔助系統能監控車輛是否偏離車道，必要時通過轉向干預或振動方向盤提醒駕駛員；夜視輔助系統利用紅外技術在夜間或低光照條件下識別行人及動物，提高夜間行駛安全性；自適應遠光燈輔助系統根據前方交通情況自動調整遠光燈照射范圍，避免對向車輛駕駛員眩目；交通標志識別系統能識別并顯示路邊交通標志，輔助駕駛員遵守規則；360 度攝像頭系統通過環繞車身的多個攝像頭提供車輛周圍全景視圖，方便停車和操控。

此外，車輛還配備自動駐車可避免長時間踩剎車或頻繁拉手剎，陡坡緩降能安全通過陡坡路況，膝部氣囊能降低二次碰撞中乘員膝部傷害。車內有足夠多的安全氣囊，事故發生時能保障人員安全，車輛的 SOS 還能自動呼叫救援電話。