奔馳 S350 的安全配置十分豐富。

主動安全配置方面，配備了預碰撞安全系統、自適應巡航、車道保持輔助系統、ABS 防抱死、制動力分配、牽引力控制、剎車輔助、車身穩定控制、動力隨速轉向等。

其中，預碰撞安全系統能在緊急情況下提前預警并輔助制動，自適應巡航可根據前方車輛自動調整車速，車道保持輔助系統能幫助車輛保持在車道內行駛。

被動安全配置上，有駕駛座安全氣囊、副駕駛安全氣囊、前排頭部氣囊、后排頭部氣囊、前排側氣囊、后排側氣囊、電子防盜、車內中控鎖、遙控鑰匙、無鑰匙啟動系統等。

奔馳 S350 的車身結構也具備良好的安全性，前半車身采用“撞擊潰縮”設計，能在碰撞時主動吸收撞擊力，保護前排人員安全。

此外，還配備了胎壓監測裝置，能實時監測輪胎狀況，保障行車安全。