奔馳 E 級雙門轎跑的安全配置十分豐富。

主動安全配置方面，配備了主動制動系統，能在緊急情況下自動剎車，避免或減輕碰撞。還有盲點監測功能，可及時提醒駕駛員盲區內的車輛，減少變道風險。車道偏離預警系統能防止車輛偏離車道，保障行駛安全。自動泊車功能讓停車變得輕松。此外，自適應巡航系統會根據路況自動調整車速，保持安全車距。帶基于導航路線的主動式可控速度距離輔助電子控制系統，在車輛駛入彎道、路口等特殊路段時自動減速。

被動安全配置上，標配三點式安全帶及其附著和限力系統，能在碰撞時有效固定乘客身體，并限制安全帶對身體的沖擊力。車上配備七個氣囊，包括主/副駕駛座安全氣囊、頭部氣囊（氣簾）、側氣囊、膝部氣囊、前排中間氣囊、副駕駛座墊式氣囊、后排安全帶式氣囊，為乘客提供全方位的保護。車輛還具備被動行人保護功能，能在碰撞時減輕對行人的傷害。

在其他安全方面，配有倒車影像，方便駕駛員觀察車輛后方情況。行人偵測系統能及時發現行人，提高行車安全性。車輛的高強度車身結構和全面的氣囊系統也能在碰撞時為乘客提供更可靠的保護。座椅設計創新，保障乘坐者的安全與舒適。兒童座椅接口方便兒童乘車時的安全保障。胎壓監測裝置能實時監測輪胎狀態，預防爆胎等危險情況。